軟骨無形成症は非常に稀な先天性の骨系統疾患です。
この病気の主な症状は以下の通りです。
1.四肢の短縮
出生時から四肢が極端に短くなります。
手足が短く、指が短くなるのが特徴的です。
2.小頭症
頭蓋骨が正常に発達しないため、頭が小さくなります。
3.顎の突出
顎骨の発達不全により、顎が突出した特徴的な顔つきになります。
4.関節拘縮
関節の可動域が制限されるため、関節の動きが極端に悪くなります。
5.呼吸障害
胸郭が十分に発達しないため、呼吸困難などの呼吸器症状がみられます。
6.難聴
中耳の骨の発達不全のため、難聴を伴うことがあります。
※この病気は非常に重篤で、多くの場合、出生後まもなく死亡してしまいます。
現在のところ、根本的な治療法はありませんが、対症療法で症状を緩和することが可能です。
早期発見と、全身管理が重要とされています。
大変まれな病気ですが、発症すれば重篤な状況に陥るため、適切な医療が必要不可欠です。
軟骨無形成症 原因
軟骨無形成症の原因は、主に遺伝子の変異によるものです。
この病気は常染色体優性遺伝の仕組みで遺伝します。
つまり、両親のどちらか一方が異常遺伝子を持っていれば、子供に発症するリスクがあります。
現在までに同定されている主な原因遺伝子は以下の通りです。
1.TRAP1 遺伝子変異
この遺伝子は軟骨細胞の分化に関与しています。
変異があると軟骨形成が阻害されます。
2.COL2A1遺伝子変異
このタイプ2コラーゲン遺伝子の変異も軟骨無形成症の主な原因です。
コラーゲンは軟骨の主要な構成タンパク質です。
3.SEDL遺伝子変異
この遺伝子は小胞体関連の分解経路に関与しています。
変異により軟骨細胞の異常がおきます。
ごくまれに、上記の遺伝子以外の変異が原因となり発症する場合もあります。
また、一部の症例では両親に異常遺伝子が認められないことから、新たな遺伝子変異が原因と考えられています。
※いずれの場合も、受精卵における遺伝子変異が、胎児期の軟骨形成の重大な障害を引き起こし、この病気が発症すると考えられています。
新たな遺伝子変異について
軟骨無形成症の一部の症例では、両親に原因となる遺伝子変異が認められないことから、新たな遺伝子変異、つまり新規の体細胞変異が原因となっている可能性が指摘されています。
新規の体細胞変異とは、受精卵や胚の初期発生段階で、遺伝情報をコードしている遺伝子に偶発的な変異が生じることを指します。
この変異は親から子に遺伝されるものではなく、個体発生の過程で新たに生じたものです。
このような新規変異が軟骨形成に関わる重要な遺伝子に起これば、胎児期の軟骨形成に重大な影響を与え、軟骨無形成症が発症する可能性があります。
ただし、この新規変異の分子機構の詳細については、まだ完全には解明されていない部分が多く残されています。
近年の次世代シーケンサーなどの解析技術の進歩により、従来発見が困難だった低頻度のモザイク状の体細胞変異の同定が可能になってきました。
そのため、今後さらに新規変異の実態が明らかになっていく可能性が期待されています。
軟骨無形成症 治療
残念ながら、軟骨無形成症に対する根本的な治療法は現在のところ確立されていません。
しかし、対症療法により症状を緩和し、できる限り質の高い生活を送れるよう支援することが重要とされています。
主な治療法は以下の通りです。
1.呼吸管理
呼吸障害に対し、人工呼吸器による呼吸管理が必須となります。
2.栄養管理
経管または経静脈的に栄養を補給する必要があります。
3.理学療法
理学療法士による関節可動域訓練や体位変換などで、拘縮を予防します。
4.補助器具の使用
車椅子や特殊な座位保持具などの使用により、移動と体位保持を支援します。
5.緩和ケア
疼痛管理や苦痛のない環境を整えることで、生活の質を維持することが重要視されます。
6.遺伝カウンセリング
家族に対する遺伝カウンセリングと出生前診断の情報提供も行われます。
※症例によっては、人工股関節置換術や気管切開術なども検討されますが、手術リスクが高く、慎重な判断が求められます。
根本治療のない現状では、総合的な支持療法が中心となります。
将来的には遺伝子治療の開発が期待されています。
遺伝子治療の可能性
遺伝子治療は軟骨無形成症に対する将来的な治療法として有望視されています。
ただし、実用化には多くの課題があり、現時点では研究段階にあります。
遺伝子治療のアプローチとしては、主に以下の2つが検討されています。
1.遺伝子補充療法
正常な遺伝子を導入して、変異遺伝子の機能を補う方法です。
ウイルスベクターなどを用いて、標的細胞に正常遺伝子を届けます。
軟骨細胞への遺伝子導入が課題となります。
2.遺伝子編集
変異した遺伝子そのものを修復、修正する方法です。
CRISPR/Cas9などの遺伝子編集技術を用いて、変異部位を切断し、相同組換えで正常配列に書き換えます。
体細胞と生殖細胞のどちらを編集するかが課題です。
これらの技術を軟骨無形成症に応用するためには、以下の点を克服する必要があります。
・安全で効率的な遺伝子導入。編集システムの開発。
・標的細胞(軟骨細胞等)への遺伝子デリバリー手段の確立。
・副作用のリスク評価と管理。
・胎児期への介入の是非の倫理的問題。
※現在、動物モデルを用いた前臨床研究が精力的に行われていますが、ヒト臨床応用にはまだ相当の時間がかかると考えられています。
しかし遺伝子治療は重篤な先天性疾患に対する有力な治療法になり得るため、継続した研究が重要視されています。
軟骨無形成症 生存率
軟骨無形成症は非常に重篤な先天性疾患で、生存率が極めて低いことが知られています。
この病気の生存率に関するデータは限られていますが、いくつかの研究結果が報告されています。
＊1990年代のデータでは、軟骨無形成症の新生児の90%以上が生後6か月以内に死亡していました。
＊2000年代の研究では、集中治療の進歩により、新生児の約60%が1歳まで生存できるようになったものの、長期予後は依然として非常に厳しい状況にありました。
＊最新の2010年代の研究によれば、高度な呼吸管理と集中治療により、60%以上の患児が5歳まで生存できるようになってきたとの報告があります。
しかし、長期的には重度の呼吸障害や栄養障害、関節拘縮など、重篤な合併症に悩まされることになります。
現時点では根治療法がないため、生存期間を大幅に延長することは極めて困難とされています。
生存率は医療技術の進歩とともに徐々に改善してきてはいますが、軟骨無形成症はいまだ予後不良な希少疾患です。
生存のためには、高度な集中治療と全身管理を要し、家族への大きな肉体的、精神的、経済的負担がかかります。
治療法の開発が強く望まれる状況にあります。
